正常红细胞和异常镰状细胞图示

去年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种基因治疗方法，可以治疗镰状细胞病，在某些情况下基本上可以治愈。镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，导致数百万人疼痛和贫血，每年仍有近37.5万人在全球死亡。但这种突破性的治疗方法需要有风险的化疗，而且每人的费用约为200万美元，这使得绝大多数镰状细胞患者无法承受。现在，制药研究人员正在报告一种潜在的口服药物，可以恢复疾病动物模型中的健康血细胞。

与一次性基因疗法不同，这种新化合物可能需要终身定期服用，而且它甚至还没有开始在人体上进行安全性测试。但是，今天在《科学》杂志上描述的这种实验性药物给镰状细胞病带来了希望，即有一天可以用一种简单的药丸广泛而廉价地治疗镰状细胞病。

“这看起来很有希望，”刘易斯·许(Lewis Hsu)说，他是芝加哥伊利诺伊大学(University of Illinois)的儿科血液学家，没有参与这项新研究。然而，他警告说，“有一种镰状细胞病(药物)治疗方法在小鼠和细胞中起作用，而在人身上不起作用。”

镰状细胞病是由负责制造成人血红蛋白的基因突变引起的。这种变化导致通常呈圆盘状的红细胞呈新月形，并粘在一起，堵塞毛细血管，损伤组织，引发剧烈疼痛。新批准的两种治疗方法中，有一种使用工程病毒将成人血红蛋白基因的修改版本拷贝插入患者自身的干细胞中。在化疗清除现有的血液干细胞后，这些程序化的细胞会被送回患者体内。

另一种被批准的疗法也会修改患者的血液干细胞，但使用CRISPR基因编辑系统来阻断一种名为BCL11A的蛋白质的基因，这种蛋白质在成人中抑制胎儿使用的一种血红蛋白的产生。在婴儿期，这种胎儿血红蛋白通常会减少，因为婴儿会转向制造成人血红蛋白。因此，当CRISPR关闭BCL11A基因时，它恢复了血液干细胞中胎儿血红蛋白的产生，从而帮助镰状细胞患者。

但是，抠图基因治疗的高成本和复杂性使得很难看到这两种方法如何在低收入国家发挥作用，特别是在大多数镰状细胞病患者居住的非洲国家。生物制药公司安进(Amgen)的镰状细胞专家杰伊•布拉德纳(Jay Bradner)表示:“遗憾的是，这种疗法不会惠及很多患者。”

制药公司长期以来一直在寻找能够激活成人胎儿血红蛋白的药物。1998年，FDA批准了一种叫做羟基脲的药物，这种药物被发现可以适度地促进胎儿血红蛋白的产生。但这种药物也会抑制骨髓干细胞的增殖，导致贫血和其他副作用，这一问题也颠覆了其他几种可能的镰状细胞药物。诺华的血液学研究员Pamela Ting说:“整个领域都在努力解决这个问题。”

由Ting和Bradner领导的一个团队最近一直在寻找与一种叫做小脑的蛋白质结合的化合物，这种蛋白质被认为可以标记其他蛋白质，以便被细胞的自然蛋白质回收系统破坏。最初的希望是他们能找到一种帮助小脑标记BCL11A蛋白的方法，从而恢复胎儿血红蛋白的产生。他们筛选了2814个小脑结合分子库，并将这些分子喂给未成熟的红细胞，发现了一种名为dWIZ-1的分子，它可以增加胎儿血红蛋白的产生。

但出乎意料的是，它并没有针对BCL11A，而是锁定了另一种名为WIZ的基因调节蛋白，这种蛋白并不参与控制胎儿血红蛋白水平。该化合物的进一步提纯产生了dWIZ-2，研究小组发现，dWIZ-2将红细胞中的胎儿血红蛋白产量从基线的17%提高到45%。布拉德纳说，如果将后者转化为人体，就能产生功能性红细胞。研究小组报告说，这种化合物在给老鼠和三分之二的食蟹猴口服时也起作用，都没有明显的副作用。“这是第一个在不破坏干细胞的情况下诱导胎儿血红蛋白的小分子，”Bradner说。

尽管前景看好，但这种化合物仍面临挑战。首先，除了红细胞之外，WIZ在许多细胞类型中都有产生，并且似乎在调节许多基因的活性方面发挥作用。哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所的干细胞生物学家、资深镰状细胞研究人员斯图尔特·奥金(Stuart Orkin)说，“这可能会使它的作用范围太广”，无法安全抑制。他没有参与这项新研究。

但Bradner指出，dWIZ-2似乎在提高胎儿血红蛋白方面有巨大的作用。因此，不管诺华的实验化合物是否能通过临床试验，它已经帮助揭示了一种控制血红蛋白红细胞生成类型的新方法。Bradner认为，这本身就可以为改进镰状细胞药物的到来奠定基础。